Монотерапия Ирессой и Тарцевой подробно изучалась у больных диссеминированным немелкоклеточным раком с прогрессированием болезни после ранее проведенной стандартной химиотерапии.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИРЕССЫ ПОСЛЕ ХИМИОТЕРАПИИ

В исследованиях изучалась эффективность двух различных по дозе режимов гефитиниба.

Пациентов подразделили на две группы по принципу зависимости от приема гефитиниба - в дозе 250 мг или в дозе 500 мг (максимально переносимая доза) ежедневно.

В оба исследования включались пациенты, уже получившие как минимум одну либо две линии химиотерапии. При том, первая линия обязательно включала в себя производные платины, а вторая - таксаны.

Генитиниб - Иресса показал выраженную противоопухолевую активность независимо от принимаемой дозы препарата.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЭРЛОТИНИБА ПОСЛЕ ХИМИОТЕРАПИИ

Эрлотиниб - Тарцева также показал противоопухолевую эффективность у ранее пролеченых больных с немелкоклеточным раком легких.

По результатам исследований частота полных регрессий и частичных регрессий при приеме Тарцева как второй и третьей линии терапии и достигала 12%. При этом, в отличие от Ирессы (гефитиниба), в клинических исследованиях эрлотиниб использовался в максимально допустимой дозе - 150 мг/сутки.

Проводилось еще одно исследование, где сравнивались между собой эрлотиниб и плацебо. В исследовании участвовали больные, ранее получившие одну либо две линии химиотерапии с производными платины.

Таргетная терапия дала результат - частота полных регрессий и частота частичных регрессий на фоне применения эрлотинибв составила 9%, стабилизаций - 35%. Чаще объективные эффекты регистрировались у женщин, у больных с аденокарциномой легкого, у пациентов азиатской расы и у некурящих больных.

Полученные таким образом результаты дают возможность рекомендовать эрлотиниб для клинического использования больным метастатическим немелкоклеточным раком, невосприимчивым к химиотерапии 1-ой или 2-ой линии.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИРЕССЫ В ПЕРВОЙ ЛИНИИ ХИМИОТЕРАПИИ

В исследовании двадцати двух больных диссеминированным (распространенным) немелкоклеточным раком легкого, у которых проведение химиотерапии было невозможным, гефитиниб использовался как первая линия химиотерапии.

Частичная регрессия новообразования и стабилизация процесса была отмечена в 18% и 23% случаев соответственно.

Средняя выживаемость по итогам таргетной терапии составила 12,6 месяцев, а годичная выживаемость - 52%. Только 7 больных понадобилась химиотерапия после прекращения лечения гефитинибом. Подтвердилось предположение об эффективности использования гефитиниба как первой линии терапии.

ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ. ИРЕССА. ТАРЦЕВА. ТЕЦЕНТРИК и другие

ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЛЕГКОГО

Лечение рака легкого, в т.ч., немелкоклеточного (НМРЛ) - нелегкая задача. Подтверждение тому – невысокие показатели выживаемости.

Изучаются комбинации химиотерапевтических препаратов, однако их эффективность примерно одинакова.

Согласно медицинской статистики, частота полных регрессий и частота частичных регрессий достигаемых при разных химиотерапевтических схемах составляет 30-35%. Средняя выживаемость за эти годы не возросла и составляет от 10 месяцев до года.

Многие специалисты и больные возлагают надежды на новые препараты таргетной терапии - «они дорого стоят и помогут остановить рак».

НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ИНГИБИТОРЫ EGFR - ИРЕССА И ТАРЦЕВА

Есть два препарата, сходные по механизму противоопухолевого действия, - гефитиниб (препарат Иресса) и эрлотиниб (препарат Тарцева).

Оба они ингибируют тирозинкиназу -С рецептора эпидермального фактора роста.

Препараты принимаются перорально. Эти препараты хорошо изучены в клиническом отношении.

Ряд препаратов весьма успешно применется при терапии немелкоклеточного рака легких.

ИНГИБИТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ

ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА

Один из основных рецепторов, который стимулирует деление клетки, - это рецептор эпидермального фактора роста (EGFR).

Подавление рецепторной активности EGFR возможно с помощью, как низкомолекулярных ингибиторов активности тирозинкиназы , так и моноклональных антител, которые специфичны к этому виду рецепторов.

Редко возникали пневмониты (1-5%), которые заметно чаще регистрировались в тех клинических исследованиях, в которых явно преобладали пациенты азиатской расы.

ВЫВОДЫ О ПРИМЕНЕНИИ ГЕФИТИНИБА И ЭРЛОТИНИБА

Клинически доказана нецелесообразность одновременного назначения гефитиниба либо эрлотиниба в составе химиотерапевтических комбинаций больных метастатическим немелклклеточным раком легкого. В ходе исследований включение препаратов в стандартные схемы химиотерапии - цисплатин+гемцитабин или карбоплатин+паклитаксел - не дало сколько нибидь заменного улучшения состояния больных.

В результате клинических исследований исследователями был сделан вывод об эффективности терапии больных НМРЛ гефитинибом и эрлотинибом в монорежиме. Также выявлены группы пациентов, для которых эффект от приема этих препаратов максимален.

К ним относятся:

женщины – эффективность в сравнении с мужчинами 25% против 8%
ранее некурящие пациенты в сравнении с курящими - 31% против 8%,
представители азиатской расы в сравнении с европейцами - 27% против 11%
больные с аденокарциномой в сравнении с больными плоскоклеточным раком - 19% против 7% .

Крайне чувствительными к такой терапии оказались больные с бронхиолоальвеолярным раком, аденокарциномой, где бронхиолоальвеолярный компонент преобладал.

При таких гистологических подтипах немелкоклеточного частота объективных ответов может достигать 38%. При других морфологических вариантах этот показатель редко превышает 10%.

У больных с бронхиолоальвеолярным раком, получавших терапию гефитинибом, общая выживаемость была выше не только у женщин и не курящих пациентов, но и у больных с проявлениями кожной токсичности какой-либо степени на фоне лечения.

Клинически доказано, что существует группа больных НМРЛ с EGFR нарушениями, которых можно максимально эффективно лечить низкомолекулярными ингибиторами на ранних этапах терапии.

Гефитиниб и эрлотиниб рекомендованы для терапии больных метастатическим немелкоклеточным раком легкого с прогрессированием заболевания после первой линии химиотерапии или тогда, когда, когда проведение химиотерапии противопоказано.

МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА К СЕМЕЙСТВУ EGFR

Цетуксимаб (препарат Эрбитукс) - химерное моноклональное антитело, которое специфично к EGFR (Her-1). Препарат также одобрен к использованию у пациентов с метастатическим колоректальным раком, не чувствительным к химиотерапии препаратом иринотекан и у пациентов со злокачественными новообразованиями головы и шеи в сочетании с лучевой терапией.

Препарат вводится внутривенно капельно в дозе 400 мг/кв.м поверхности тела с дальнейшим еженедельным введением дозы в 250 мг/кв.м. тела.

Цетуксимаб активно исследуется в клинических исследованиях при НМРЛ. По предварительным данным, цетуксимаб в режиме монотерапии эффективен только у малой группы пациентов, не чувствительных к проведенной ранее химиотерапии.

Объективные ответы и стабилизации зарегистрированы соответственно у 4,5% и 30% больных с опухолевой экспрессией EGFR. средний срок выживаемости составил 9 мес. Причем, у всех больных \ с объективным эффектом не было выявлено мутации EGFR.

Трастузумаб (Герцептин) - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к другому представителю семейства EGFR - Her2/neu (Erb-2). Рецептор Her2/neu является универсальным партнером при димеризации (образования пары) с другими рецепторами этого же семейства (EGFR/Her-1, Her-3, Her-4) в процессе их активации во время связывания с лигандами.

По результатам отдельных клинических исследований монотерапия трастузумабом у ранее прелеченных больных немелкоклеточным раком легкого с гиперэкспрессией Her2/neu сопровождается невысокой эффективностью - не более 5%.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТАРЦЕВА В ПЕРВОЙ ЛИНИИ ХИМИОТЕРАПИИ

Эрлотиниб также изучался как препарат первой линии терапии при метастатическом НМРЛ. Полные регрессии и частичные регрессии регистрировались в 12-24% случаев.

Предварительные данные пока указывают на допустимость использования препаратов у не леченных больных в таких ситуациях, когда проведение стандартной химиотерапии противопоказано.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ ИНГИБИТОРОВ EGFR

Таргетная терапия низкомолекулярными ингибиторами EGFR (Иресса, Тарцева) вызывает такие побочные эффекты, как диарея, сыпь на коже, тошнота, слабость. Выраженная токсичность наблюдается в 2-6% случаев.

На фоне монотерапии сорафенибом в одном из проведенных исследований у 2 из 5 больных зарегистрированы частичные регрессии, в другом - у 30 (59%) из 52 пациентов наблюдались продолжительные стабилизации со средним временем до прогрессирования в 6 мес. Сейчас проводятся дополнительные исследования

ПРИНЦИП ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТА

Сорафениб блокирует передачу пролиферативного сигнала после связывания с белком-передатчиком. Помимо этого, сорафениб является низкомолекулярным ингибитором рецепторов васкулярно-эндотелиального фактора роста , рецептора тромбоцитарного фактора роста и с-KIT рецепторной тирозинкиназы.

В результате противоопухолевый эффект может реализовываться вследствие мультитаргетного, в том числе анти-ангиогенного, воздействия препарата.

ИНГИБИТОРЫ АНГИОГЕНЕЗА

Опухоль, достигая объема 1-2 мм3, не может расти без формирования дополнительных капилляров для доставки питательных веществ и кислорода.

Ангиогенез - многоступенчатый процесс формирования новой сосудистой сети. Он включает в себя миграцию, активацию и деление эндотелиальных клеток,

Бевацизумаб (препарат Авастин) - это гуманизированное моноклональное антитело к циркулирующему VEGF замедляет ангиогенез.

При клиническом исследовании больных НМРЛ (3b - 4 стадии), добавление бевазицумаба (в дозе 15 мг/кг массы тела больного один раз в три недели) к химиотерапии первой линии (паклитаксел+карбоплатин) существенно улучшало среднюю выживаемость больных до 12,3 мес. вместо 10.3 мес. без применения Авастина.

Бевацизумаб (Авастин) увеличивал время до прогрессирования новообразования - 6,2 мес. против 4,5 мес. и частоту регрессий - 35% против 15%, в сравнении с химиоческой терапией без него.

Сунитиниб (Сутент) - низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназных рецепторов, экспрессируемых на поверхности эндотелиальных клеток, а также рецепторной тирозинкиназы.

В клиническом исследовании применения препарата Сутент в монорежиме в дозе 50 мг/сутки у 64 пациентов, невосприимчивых к предшествующей химиотерапии, больных НМРЛ (в 3b-4 стадиях) частичные регрессии зарегистрированы в 10% случаев и стабилизации у 43% больных.

ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕОСОМНОГО КОМПЛЕКСА

Бортезомиб (Велкейд) - первый протеосомный ингибитор, который широко изучается в рамках клинических исследованиий таргетной терапии НМРЛ.

Препарат уже доказал свою противоопухолевую активность и одобрен на данный момент к клиническому использованию при множественной миеломе.

Недавно подвели итоги клинического исследования, в рамках которого которого оценивалась эффективность монотерапии бортезомибом и комбинации доцетаксел+бортезомиб у больных немелклклеточным раком легкого с прогрессированием болезни после первой линии химической терапии.

Частота полных регрессий частичных регрессий оказалась приблизительно одинаковой в той и другой группе и составила, соответственно, 8% и 9% при 1-летней выживаемости 39% и 33%.

Побочные эффекты - умеренная и контролируемая гематологическая токсичность - тромбоцитопении и нейтропении. Эффективность монотерапии бортезомибом в качестве 2-ой линии лекарственной терапии сопоставимы с эффективностю таких препаратов, как доцетаксел и пеметрексед.

Клинические исследования показывают - таргетная терапия эффективна, но все же, не всегда, однако уже сегодня она помогает продлить жизнь больных.

Кроме того, в конце 2016 года арсенал врачей-онкологов пополнился таким супер современным препаратом, как Атезолизумаб (Тецентрик). Ведущими специалистами онкологами этот препарат назван прорывным в лечении в том числе немелкоклеточного рака легкого. Более подробно о препарате Тецентрик вы можете прочитать по ссылке.

Врач-онколог

А.В. Рева

ИНГИБИТОРЫ RAF-КИНАЗЫ

К ингибиторам raf-киназы относится Сорафениб (Нексавар).

Сорафениб доказал свою противоопухолевую активность при метастатическом почечно-клеточном раке, а также при гастроинтестинальных стромальных опухолях.

Также препарат эффективен у больных НМРЛ, у которых заболевание продолжило прогрессировать после проведенной стандартной химиотерапии.