ЛЕЧЕНИЕ КОСТНЫХ МЕТАСТАЗОВ.

БИСФОСФОНАТЫ

   Очень часто больные задают вопрос про альтернативное лечение костных метастазов, когда химио- и лучевая терапии не помогают. Более того, даже не снимают боль. В этом случае рекомендуют терапию хлоридом стронция 89.

 

А что делать, если лечение  хлоридом стронция 89 недоступно? Ведь далеко не везде есть это препарат,

да и вводить его надо в условиях специально оборудованного кабинета, сам препарат перед применением дополнительно облучают. Такие кабинеты тоже есть далеко не во всех уголках нашей обширной страны. Здесь на помощь могут придти Бисфосфонаты.

КОСТНЫЕ МЕТАСТАЗЫ

 

Во многих случаях метастазы поражают именно кости. Наиболее часто поражаются позвонки, кости черепа и таза, реже – крупные трубчатые кости конечностей. Все костные метастазы делятся на остеокластические и остеобластические, бывают метастазы смешанного типа.

Остеокластические возникают наиболее часто и характеризуются «рассасыванием» кости под действием метастаза. Для остеобластических метастазов характерно избыточное образование измененной костной ткани.

 

Различия в этих метастазах хорошо заметны на  компьютерной томографии или рентгеновских снимках. Остеокластические имеют вид «пустого» участка, остеобластические выглядят темнее нормальной кости. 

В большинстве случаев, остеокластические метастазы дает рак почек, желудка, щитовидной железы, а так же большинство гематологических опухолей. Остеобластические метастазы характерны для рака простаты и некоторых раков легких. Смешанные литико-бластические метастазы могут давать рак молочной железы  и простаты.

Костные метастазы очень болезненны. Боль возникает практически у всех людей с метастазами в костях скелета. Только у 1 % костные метастазы не вызывают боли. Далеко не всегда костная боль связана с физической нагрузкой на кости, например, при ходьбе,  часто боли в кости ощущаются и в состоянии покоя.

Причины боли могут быть разные:

 

• боли от сдавливание кости разрастающимся метастазом

 

• боли от  повышение давления вещества внутри кости из за роста новообразования

 

• боли от того, что растущий метастаз сдавливает мягкие ткани около кости

 

На начальных  стадиях метастаза боль возникает из-за  химических факторов, а именно из-за раздражения нервных окончаний цитокинами и избыточным кальцием внутри кости. Цитокины (информационные молекулы) выделяются самой опухолью. А избыточный кальций в кости образуется из-за "размывания" костной ткани. 

Потом появляется боль из-за физического повреждения кости (например, истончения кости).  Эта боль усиливается при нагрузках на кость и предупреждает о том, что в месте боли может произойти патологический перелом.

Для того, чтобы уменьшить костные боли, не допустить развития метастазов и связанных с ними переломов, не допустить избытка кальция в организме из-за «растворения» костной ткани под действием метастаза,

и используются бисфосфонаты.

 

 

 

БИСФОСФОНАТЫ

 

Бисфосфонаты – это класс препаратов, предотвращающих потерю костной

массы. Эти препараты подавляют деятельность остеокластов или блокируют

разрушение кости остеокластами.

 

Костная ткань человека постоянно обновляется. Новая костная ткань

создается остеобластами, старая костная ткань удаляется клетками –

остеокластами. Остеокласты удаляют костную ткань, деминерализуя ее

и разрушая коллаген. В здоровом организме процессы создания и удаления

костной ткани сбалансированы. Однако, при костных метастазах необходимо

блокировать деятельность остеокластов, так как  и без того под воздействием

опухоли происходит усиленное разрушение костной ткани.

 

Бисфосфонаты  поглощаются остеокластами в местах разрастания метастаза.

Остеокласты после этого существенно замедляют свою деятельность,

в некоторых случаях  вплоть до полной остановки процесса разрушения

кости. Бисфосфонаты также препятствуют образованию самих остеокластов. 

Они делают остеокласты саморазрушающимися или рано умирающими,

изменяют сигнализацию между остеокластами и остеобластами, создают 

барьер между костью и остеокластом.

Бисфосфонаты можно разделить на две группы по содержанию в них азота. 

При этом бисфосфонаты,в строении которых присутствует азот,  обладают более выраженным терапевтическим эффектом, чем  бисфосфонаты без азотного остатка. Это происходит потому, что они не усваиваются остеокластами и, таким образом, оказывают дополнительное действие.

 

Первое поколение бисфосфонатов, не содержащих азота, – Тидронат, Клодронат и Тилудронат, вошли

в клиническую практику около тридцати лет назад. В сравнении с ними бисфосфонаты, содержащие

в молекуле один атом азота – Памидронат, Алендронат и Ибандронат, обладают большим эффектом защиты кости от разрушения. А один из самых совершенных бисфосфонатов нового поколения - Золедроновая кислота содержит в своей молекуле два атома азота.

 

Применение бисфосфонатов в течение последних лет стало нормой лечения больных с костными метастазами. Бисфосфонаты уменьшают разрушение кости, сдерживают разрастание костных метастазов

и снижают риск развития осложнений при костных метастазах.

 

 

 

ПРИНЦИП ДЕЙСТВИЯ БИСФОСФОНАТОВ

 

• Бифосфонаты проникают в костную ткань и взаимодействуют с  гидроксиапатитом (минералом, составляющим большую часть костной ткани).

 

• Концентрируются вокруг остеокластов, создают высокую концентрацию в местах начавшегося разрушения кости.

 

• Нарушают формирование цитоскелета остеокластов и препятствует увеличению остеокластов, что приводит к сокращению темпа разрушения кости.
   

• Снижают выделение лизосомальных ферментов остеокластами, благодаря чему снижается разрушительная способность остеокластов.

 

• Подавляют передачи межклеточных сигналов, отвечая на которые остеокласты начинают свою разрушающую активность.

 

•  Затрудняют проникновение  остеокластов в костную ткань.

 

•  Подавляют сцепление опухолевых клеток с костной тканью.

Так как разрушение костной ткани наблюдается не только при остеокластических, но и при остеобластических метастазах, бисфосфонаты могут использоваться при поражении костей вне зависимости от типа метастазов.

До настоящего времени нет свидетельств неблагоприятного влияния бисфосфонатов на организм пациента (за исключением крайне редких случаев остеонекроза челюсти).

 

 

 

ПРЕПАРАТЫ БИСФОСФОНАТОВ

Применяя бисфосфонаты в онкологии, врачи стремятся достигнуть следующих целей:

 

• лечение и профилактика болевого синдрома при остеолитических метастазах

 

• лечение и профилактика гиперкальциемии

 

• профилактика патологических переломов.

 

 

Для этого применяются следующие бисфосфонаты:

 

• Клодронат и Бондронат (для внутривенного введения и приема перорально)

 

• Памидронат и Золедронат (только внутривенно).
   

Считается, что Памидронат эффективнее снимает болевой синдром. Проводились исследования -  сравнивали Клодронат и Памидронат. При пероральном (в форме таблеток) употреблении Клодроната болевой синдром снимался у 15% пациентов, при внутривенном введении – у 25%. А при применении Памидроната (внутривенно) боль проходила у 30% пациентов.

 

Однако при последующем динамическом наблюдении патологические переломы возникали реже у тех, кто постоянно принимал Клодронат в форме таблеток. Только у 10% пациентов, принимавших Клодронат в форме таблеток, случились переломы. В группе, где Клодронат вводили внутривенно, переломы произошли у 18,4% пациентов. В группе, где применяли Памидронат внутривенно, 15,6% пациентов столкнулись с проблемой патологических переломов.

Согласно рекомендациям ASCO  при раке молочной железы Памидронат и Золендронат обладают сопоставимой эффективностью.  Однако, некоторые авторы указывают на результаты независимого исследования, в котором было показано значимое преимущество Золендроната над Памидронатом, выражавшееся в дополнительном 20% снижении частоты костных метастаз.
 

В таблице Вы можете найти наиболее популярные торговые наименования всех классов бисфосфонатов.

Не смотря на это, применение бисфосфонатов не гарантирует больного от наступления костных метастазов. Однако, на основании имеющейся статистики однозначно прослеживается положительный эффект от использования бисфосфонатов совместно с основной терапией  у онкологических больных с костными метастазами.

 

 

 

НОВЕЙШИЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КОСТНЫХ МЕТАСТАЗОВ

 

В настоящее время на рынок выходят препараты с другим принципом подавления остеолиза, не таким как

у бисфосфонатов. Среди самых успешных, на мой взгляд, можно выделить  Деноcумаб, (Эксджива, Пролиа). По результатам некоторых исследований получены свидетельства о преимуществе Деноcумаба

над Золедронатом. Также очень эффективен (но, к сожалению, безумно дорог) препарат  Кабозантиниб.

Этим новейшим препаратам я впоследствии посвящу отдельную статью.

 

Врач-онколог

А.В. Рева